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你知道藥物的真實滋味嗎?概述藥物掩味技術

http://www.fawrir.icu   2019-09-26 11:36 來源:CPhI制藥在線 作者:小泥沙

如何在有效掩味的同時不影響藥物在體內的有效釋放是藥物研發的一大挑戰。需要掩味的藥物劑型一般包括口服固體制劑,如口腔崩解片、口腔速溶片、咀嚼片、口腔分散片、口腔膜劑等;口服液體制劑,如混懸劑、口服溶液;以及牙科用口腔注射劑等。

       掩味技術

       正所謂“良藥苦口利于病”,大多數藥物都具有苦味、金屬味等不良嗅味,嚴重影響患者順應性,限制了藥品的臨床使用,合適有效的掩味方法能夠改善患者尤其是兒童的順應性,增加療效,提高藥品的臨床價值。如何在有效掩味的同時不影響藥物在體內的有效釋放是藥物研發的一大挑戰。需要掩味的藥物劑型一般包括口服固體制劑,如口腔崩解片、口腔速溶片、咀嚼片、口腔分散片、口腔膜劑等;口服液體制劑,如混懸劑、口服溶液;以及牙科用口腔注射劑等。

       藥物掩味原理主要有三類,一是物理掩味,形成物理屏障,阻止或減緩藥物在口腔內釋放,減少苦味藥物與味蕾接觸;二是化學掩味,阻止苦味藥物與口腔苦味受體結合,阻止信號傳遞,三是感官掩味,干擾中樞信號整合,混淆大腦味覺。目前,上市藥品中絕大部分仍采用傳統掩味方式,如添加矯味劑、進行包衣等,但近年來越來越多的制劑工藝和技術應用于掩味領域并發揮了顯著效果,如微囊化、固體分散體、環糊精包合、離子交換樹脂復合物等。

       添加矯味劑或苦味抑制劑

       矯味劑掩味是通過干擾神經中樞味覺信號整合實現的,苦味抑制劑則是通過抑制苦味信號傳導,他們都具有操作簡單,成本低的優點。藥物制劑中使用的矯味劑包括甜味劑、芳香劑、味覺增效劑、增稠劑、味蕾麻痹劑等。甜味劑與芳香劑通過甜味、嗅覺產生的神經沖動與苦味產生的神經沖動在中樞綜合后混淆大腦味覺,淡化對苦味的感受。常用甜味劑按來源可分為天然甜味劑,如蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、植物甜味蛋白等;人工甜味劑,如糖精鈉、三氯蔗糖、阿司帕坦、紐甜等。味覺增效劑常與人工甜味劑聯用,提高大腦對甜味的感知并掩蓋人工甜味劑的不良后味,包括非洲甜果素、新橙皮苷二氫查耳酮,以及糖醇類如麥芽糖醇、山梨醇等。增稠劑多用于液體制劑中增加黏度,干擾味蕾味覺而矯味,常用的有羧甲纖維素鈉、羥丙甲纖維素(HPMC) 及黃原膠等。味蕾麻痹劑可暫時麻痹味蕾上的味覺細胞,提高苦味閾值,使患者服藥時感受不到苦味或使苦味減輕。苦味阻滯劑包括單磷酸腺苷(AMP)、脂蛋白、γ- 氨基丁酸、苯乙烯酸衍生物等。AMP 通過與苦味物質競爭性結合T2Rs 位點而發揮掩味作用,已于2003 年通過美國FDA 批準作為食品添加劑用于食品和藥品的掩味。

       包衣

       包衣是最常用的掩味技術之一,通過形成物理屏障阻止或減少藥物在口腔內釋放。常用包衣材料包括水溶性(或不溶性) 高分子、脂質和糖類等,其中不溶性高分子又分為胃溶性、腸溶性和非pH依賴型不溶性高分子。傳統的液體包衣(水分散體包衣、有機溶劑包衣)掩味技術需在包衣過程中蒸發溶劑,因此該過程耗能高,耗時久,存在環境污染和溶劑殘留問題。熔融包衣是將脂質材料在高于熔點的溫度下熔融后,代替傳統包衣溶液或水分散體,對藥物粉末或顆粒進行包衣的技術。整個包衣過程中避免了有機溶劑的使用,使熔融包衣成為一種環境友好型的技術。熔融包衣后,苦味藥物無法直接接觸到味蕾而達到掩味的目的。熔融包衣技術同液體包衣技術一樣,適用于水溶性和難溶性藥物的掩味,適用范圍廣,但由于未使用溶劑,熔融的包衣材料冷卻固化后即成膜,因此耗能低,耗時短,綠色環保,克服了液體包衣存在的缺點。

       制粒

       在固體制劑制造過程中,制粒技術也可以實現對藥物不良口味的遮蔽,制粒技術方法簡單,能夠很好地達到掩蓋藥物不良口味的效果,常用的有濕法制粒和熔融制粒。將苦味藥物與矯味劑、親水性(或疏水性) 高分子或脂質混合制得掩味顆粒,能夠有效掩蓋藥物苦味。制粒具有經濟適用、耗時短、易放大規模等優勢。美國輝瑞公司的上市產品Alavert就是通過制粒并添加矯味劑達到了良好的掩味效果。

       微囊與微球

       微囊掩味原理與包衣相似,通過藥物外層的囊膜阻止或減少藥物與味蕾的直接接觸而掩味;而微球則通過減緩藥物的釋放達到掩味效果。常用制備方法包括噴霧干燥法、噴霧凝結法、流化床法、液中干燥法等。掩味包衣所用的材料也可應用于微囊或微球,如聚丙烯酸樹脂類合成高分子材料;此外,纖維素衍生物等半合成高分子材料,明膠、海藻酸鹽等天然高分子材料也應用較多。

       形成復合物

       利用蒙脫石、直鏈淀粉、環糊精和介孔分子篩等可將藥物包合在疏水空腔內形成包合物,避免藥物與味蕾接觸而掩味。研究表明,環糊精可能與TRCs 細胞膜成分,如膽固醇、磷脂等相互作用而減弱T2Rs 功能。環糊精類的掩味效果與其種類和濃度有關,目前應用最廣的為β-環糊精及其衍生物。離子交換樹脂是一類帶有酸性或堿性功能基團的高分子材料,通過靜電作用或弱離子鍵與帶相反電荷的藥物形成復合物,使藥物在口腔內釋放量低于苦味閾值而掩味。

       另外,熱熔擠出技術是近年來快速發展的一種制劑技術,能被運用于制備多種藥物劑型,主要設備是雙螺桿熱熔擠出機。此技術是將藥物和輔料在適宜的溫度下,通過螺桿的傳送、混合和剪切的作用充分混合,使藥物分散在輔料中。通過輔料對藥物的包埋作用或藥物和輔料分子間相互作用,降低藥物和味蕾的接觸概率而達到掩味的目的。與傳統掩味技術相比,熱熔擠出技術適用的藥物范圍更廣,對水溶性和難溶性藥物均能適用,而且運用了新設備,即熱熔擠出機,此設備可連續化操作、易于放大。

       隨著制劑技術的進步,傳統的掩味方法的運用日趨成熟,新型掩味技術也不斷出現,但由于材料、設備及技術的限制,能夠應用到實際生產的掩味技術較少。添加矯味劑與包衣依然是目前應用最多的兩種掩味手段。所以,開發有效的、能應用于商業化生產的新型掩味技術將成為掩味領域未來幾年的研究重點。

       參考文獻:

       [1] 黃蓓莉,錢勇,林巧平. 藥物掩味技術及其評價方法研究進展[J]. 中國醫藥工業雜志,2017,11:1559-1568.

       [2] 陳丹丹,平其能,蔣曙光. 兒童藥物制劑掩味技術研發進展[J]. 藥學進展,2018,08:615-621.

       [3] 顏潔,諶志遠,關志宇,汪毅成,吳文婷,陳麗華,朱衛豐,劉婧,朱燁. 制粒技術在藥物掩味方面的研究進展[J]. 中國實驗方劑學雜志,2019,18:221-226.

       作者簡介:小泥沙,食品科技工作者,畢業于華南理工大學食品科學與工程學院,食品科學碩士,現就職于國內某大型藥物研發公司,從事營養食品的開發與研究。       

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