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諾華治療wet-AMD藥物brolucizumab獲批在望 VEGF抑制劑市場將再起波瀾

http://www.fawrir.icu   2019-09-25 11:35 來源:CPhI制藥在線 作者:Dopine

若brolucizumab順利獲批,將會成為繼Pegaptanib、Lucentis、aflibercept之后FDA批準的第四款治療wet-AMD的VEGF抑制劑藥物,并且有望在今年年底進入市場,Evaluate Pharma曾預測其2024 年全球銷售額有望達到 13.2 億美元。

       諾華

       今年4月份,諾華為了加速brolucizumab用于治療濕性年齡相關性黃斑變性(wet-AMD)的生物制品許可申請(BLA)使用了一張優先審評券,將brolucizumab的審查周期由常規的10個月縮短至6個月,預計10月份將得到FDA的回復。若brolucizumab順利獲批,將會成為繼Pegaptanib、Lucentis、aflibercept之后FDA批準的第四款治療wet-AMD的VEGF抑制劑藥物,并且有望在今年年底進入市場,Evaluate Pharma曾預測其2024 年全球銷售額有望達到 13.2 億美元。

       Brolucizumab是一款人源化單鏈抗體片段(scFv),分子量為26kDa,其片段體積小、滲透性強、對血管內皮生長因子VEGF-A異構體有強大的抑制作用及高度親和力。此次諾華提交brolucizumab的BLA主要是基于兩項名為HAWK和HARRIER的兩項前瞻性、隨機、雙盲、多中心三期臨床研究。這兩項研究在從全球400個中心招募的1800名wet-AMD患者中開展,旨在比較玻璃體腔注射brolucizumab 6 mg和3 mg(僅HAWK試驗)與aflibercept 2 mg相比在nAMD患者中的療效和安全性, 試驗中患者隨機分配到brolucizumab組或aflibercept組,在3個月的裝載期結束后,brolucizumab組患者會根據病情每12周或每8周用藥一次,aflibercept組患者則每2個月用藥一次。這兩項研究的主要終點為brolucizumab對aflibercept的非劣效性,體現為矯正視力(BCVA)從基線到48周的平均變化。

       這兩項試驗在48周時前瞻性地證明了使用創新的q12w/q8w給藥方案的療效,大多數患者在給藥后會立即開始q12w方案。HAWK和HARRIER研究中分別有57%和52%的患者,在給藥期后立即開始q12w方案可以維持至48周。這兩項研究在48周時的數據表明:與aflibercept相比,brolucizumab達到了從基線到48周時矯正視力(BCVA)平均變化的非劣效性的主要療效目標,且brolucizumab在nAMD疾病進展關鍵指標的三個次要終點--中央視野視網膜厚度、視網膜液(視網膜內液和/或視網膜下液)和疾病活動中顯示出優勢,與aflibercept組相比,brolucizumab(6mg)治療組疾病活動的患者比例更低,且brolucizumab(6mg)治療組視網膜液關鍵標志物顯著減少。 96周時,brolucizumab 6 mg治療組患者視網膜積液、中心視網膜厚度繼續減少(降低),在BCVA中達到對aflibercept非劣效性的主要終點,再次證實了其48周的治療結果(具體數據見下表)。

具體數據

       HAWK和HARRIER研究是在wet-AMD患者中前瞻性地證實brolucizumab以每12周一次(3個月一次)給藥方案啟動治療表現出顯著療效的首批也是唯一一批全球性頭對頭臨床研究。相信憑借在wet-AMD治療領域方面的優勢,brolucizumab有望迅速占領市場,瓜分其他VEGF抑制劑藥物的市場份額。

       關于wet-AMD及FDA批準的其他VEGF抑制劑藥物

       wet-AMD即濕性年齡相關性黃斑變性,又稱新生血管性AMD(nAMD)是導致老年人出現嚴重視力喪失和失明的主要病因,在全球范圍內大約影響了2000-2500萬人群。如不及時治療,兩年內可以造成嚴重的視功能障礙。傳統的治療手段如激光光凝和光動力療法等,雖能緩解病程的進展,但不可避免地會損害健康組織。隨著眼底治療方法的不斷突破發展,血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑藥物應運而生,為治療新wet-AMD開辟了新的方向,并成為大多數眼科醫生治療wet-AMD的首選藥物。

       在此之前,FDA批準治療wet-AMD的VEGF抑制劑藥物包括Eyetech制藥公司和輝瑞公司共同研發的Pegaptanib sodium、羅氏旗下的基因泰克和諾華合作開發的Lucentis和再生元(Regeneron)的aflibercept(詳見下表)。

關于wet-AMD及FDA批準的其他VEGF抑制劑藥物

       Pegaptanib是第一個用于治療新生血管性眼病的VEGF抑制劑,作為一種化學合成的寡核苷酸序列,對血管內皮生長因子VEGF具有高度的親和力,能夠阻止血管生長,抑制新生血管形成。該藥通過眼球玻璃體內注射,每次300ug,每6周一次,但連續注射兩次后,療效若不明顯,就應考慮停止治療。Pegaptanib sodium雖然上市最早,但由于其治療效果有限市場表現不佳,為了提高其市場競爭力,其輔助用于治療糖尿病性視網膜病的研究正在進行中。

       Lucentis是一種人源化的治療性抗體片段,是由羅氏旗下基因泰克和諾華合作開發,2006年在美國獲批上市。Lucentis與Avastin(bevacizumab)作用機理一致,只是去掉了Fc段)Avastin是首個獲批的抗VEGFA單抗,可超適應癥用于眼科疾病)。經過十幾年的創新,Lucentis憑借不僅能阻斷疾病進程、還能提高或恢復患者視力這樣優異的臨床表現,已在全球110多個國家上市銷售,用于治療多達7個適應癥:wet-AMD、糖尿病性黃斑水腫(DME)、視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)、視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)、病理性近視脈絡膜新生血管(mCNV)、其他病因相關的CNV、早產兒視網膜病變(ROP)。而且諾華和羅氏正在繼續探索Lucentis用于治療最年輕、最脆弱患者群體的潛力。并于2011年在國內獲批上市。2017年Lucentis全球銷售額高達34.07億美元,在全球藥品銷售額排行榜中排名第27,2018年Lucentis銷售額高達37.19億美元,在全球藥品銷售額排行榜中排名第23。

       Eylea由再生元與拜耳合作開發,再生元擁有Eylea在美國的獨家權利,拜耳擁有美國以外國家和地區的獨家銷售權。Eylea是一種重組融合蛋白,由人體VEFG受體1和2的胞外區與人體免疫球蛋白G1的可結晶片段融合而成,對VEGF-A、VEGF-B以及PlGF發揮著中和作用,而Lucentis僅為anti-VEGF-A抗體。目前在美國Eylea獲批的適應癥多達4個,包括:wet-AMD、視網膜靜脈阻塞(RVO)繼發黃斑水腫(ME)、糖尿病性黃斑水腫(DME)、糖尿病視網膜病變(DR)。而且Eylea也于2018年在國內獲批用于治療成人DME。Eylea憑借其使用的便利性,完勝lucentis,上市四年后就反超Lucentis,牢牢占據了通過抑制血管增生治療眼底疾病的頭把交椅。作為全球最暢銷的產品之一,Eylea在2017年的全球銷售額高達58.56億美元,在全球藥品銷售額排行榜中排名第10,2018年全球銷售額高達67.46億美元,在全球藥品銷售額排行榜中排名第9。

       從上面的銷售數據可以看出,Eylea在VEFG抑制劑市場占有絕對優勢。但是相信brolucizumab憑借藥效長、療效好、給藥頻率較低等優勢,有望順利獲批并迅速搶占VEFG抑制劑在眼科疾病領域的市場,同時挑戰Eylea在VEFG抑制劑市場的地位。除此之外,羅氏為了彌補Lucentis的不足,正在開發一種新的眼內給藥系統ranibizumab PDS(雷珠單抗玻璃體植入物),這都將進一步加劇VEFG抑制劑在wet-AMD的市場之爭。

       參考資料:

       [1] Regeneron Scores New Approval for Eylea Four Days After an FDA Rejection

       [2] Novartis announces FDA filing acceptance and Priority Review of brolucizumab (RTH258) for patients with wet AMD       

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